Pisa, 24 settembre 2019. La vita o la morte delle cellule nervose dipende dai fattori neurotrofici, proteine che agiscono legandosi a recettori sulla membrana dei neuroni.
Secondo un modello ben consolidato nella letteratura scientifica, il legame dei fattori neurotrofici ai loro recettori sulla membrana induce la formazione di complessi recettoriali stabili, formati da due o più molecole di recettore (dimeri, trimeri od oligomeri), in grado di reclutare e attivare a cascata, all’interno della cellula, gli effettori proteici responsabili della funzione.
Uno studio condotto alla Scuola Normale Superiore dimostra invece che il p75NTR, uno dei recettori deputati al legame e alla trasduzione del segnale dei fattori neurotrofici, si muove solitario sulla membrana neuronale, anche a seguito del legame del fattore neurotrofico.
Questo risultato, appena pubblicato da Laura Marchetti e collaboratori sulla prestigiosa rivista PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences USA) impone la necessità di riesaminare i classici modelli di attivazione dei recettori di membrana e mette ordine in una trentennale controversia riguardante il recettore p75NTR, come scritto dal suo scopritore Moses Chao (New York University) in un articolo scritto a commento di questi risultati (Chao, Stoichiometry counts PNAS).
L’attivazione del recettore p75NTR sui neuroni può dar luogo ad effetti opposti, sopravvivenza o morte neuronale, a seconda delle condizioni fisiopatologiche, e comprenderne in dettaglio le modalità di attivazione e segnalazione è quindi della massima importanza.
In una proficua e durevole collaborazione iniziata ormai da alcuni anni, i Laboratori BIO@SNS e NEST utilizzano protocolli di microscopia a fluorescenza messi a punto nel NEST, che permettono di seguire il movimento di singole molecole sulla membrana delle cellule, e li applicano allo studio dinamico del traffico dei fattori neurotrofici e dei loro recettori, un campo di studio nel quale il laboratorio Bio@SNS è leader.
In questo studio, si è visto così che, a seguito del legame con il fattore neurotrofico, il recettore p75NTR “danza da solo” sulla membrana (video in basso) e mostra solamente interazioni poco stabili misurabili su una scala temporale del millisecondo. Quindi, la formazione di complessi tra più molecole di recettore non è indispensabile per attivare i recettori p75NTR, come si pensava in passato. Invece, i ricercatori hanno scoperto che il recettore si muove verso porzioni diverse della membrana cellulare, ove adempie a funzioni distinte. Ad esempio, quando il fattore neurotrofico guida il recettore verso domini della membrana ricchi di colesterolo, questo recettore induce la morte neuronale. Queste zone della membrana non sono invece rilevanti per un’altra funzione di p75NTR, il rimodellamento delle terminazioni nervose durante la loro crescita, che è invece causato dall’accumulo del recettore stesso sulla membrana.
La descrizione fornita da questo studio offrirà nuovi spunti per approcci farmacologici più selettivi per regolare questo recettore, che gioca un ruolo importante in molte patologie neurodegenerative, come per esempio l’Alzheimer.
Prima autrice dello studio è Laura Marchetti, prima presso il Laboratorio NEST ed ora al Dipartimento di Farmacia dell’Università di Pisa. Allo studio hanno collaborato in modo determinante, tra gli altri, anche perfezionandi dei corsi di dottorato della Scuola in Neuroscienze ed in Scienze Biofisiche: Fulvio Bonsignore, Rosy Amodeo, Francesco Gobbo (ora all’Università di Edimburgo), Ajesh Jacob, Chiara Schirripa Spagnolo e David Porciani.
